El gen ‘MITF’ es nexo de unión entre melanoma y cáncer renal
El oncogén MITF se encuentra sobreexpresado en todos los melanomas que
se han analizado en un estudio con participación española que se publica
hoy en Nature, tanto en portadores como en no portadores de mutación. Su inhibición podría tener implicaciones terapéuticas.
A partir de la observación clínica de la coexistencia de cáncer
renal y melanoma en un grupo de pacientes y debido a que los factores de
riesgo para ambos cánceres son distintos (radiación ultravioleta,
número de nevus y piel clara para el melanoma y tabaco, obesidad e
hipertensión para el cáncer renal), se pensó en que tal vez existía una
predisposición genética para ambos.
Tanto la epidermis, donde se
encuentran localizados los melanocitos, como el riñón son tejidos
hipóxicos en los que se induce estrés oxidativo
Dado que MITF es un gen importante en la
regulación de la transcripción de genes relacionados con melanoma, que
se había propuesto como posible oncogén en este tumor y que, a su vez,
es responsable de la transcripción del factor inducible por hipoxia
(HIF1A), que se encuentra en la vía metabólica diana de mutaciones en
cáncer renal, «se hipotetizó con que MITF podría ser un gen
candidato de susceptibilidad para ambos tumores: melanoma y cáncer
renal», ha explicado a Diario Médico Susana Puig, investigadora del
equipo de Melanoma del Instituto de Investigaciones Biomédicas Agust Pi i
Sunyer y del Servicio de Dermatología del Hospital Clínico de
Barcelona, que ha participado, junto con Celia Bádenas, en un estudio
multicéntrico sobre relación existente entre melanoma y cáncer renal que
se publica hoy en Nature.
Tanto la epidermis, donde se encuentran los
melanocitos, como el riñón son tejidos hipóxicos en los que se induce
estrés oxidativo. «Tal vez el tabaco o la hipertensión en el cáncer
renal puedan incrementar el estrés oxidativo y la vía HIF1A, mientras
que esta vía sería activada en el caso de la piel por el estrés
oxidativo inducido por la radiación ultravioleta. Por este motivo,
factores de riesgo distintos activarían la misma vía para resultar
carcinogénicos».
Mutación activadoraPuig ha indicado que la mutación identificada en MITF es activadora y evita la SUMOylation de MITF. De este modo, favorece la transcripción de forma selectiva de algunos genes que dependen de MITF.
La mutación se ha identificado en
todos los afectos de algunas familias con melanoma hereditario y se
asocia con mayor riesgo de melanoma múltiple
Las small ubiquitin-like modifier o proteínas
SUMO son una familia de proteínas que se unen con enlaces covalentes a
otras para modificar su función. «La SUMOylation es un mecanismo de
regulación postranscripcional involucrado en diversos procesos
celulares, como el transporte nucleocitoplasmático, la estabilidad
proteica, la regulación transcripcional, la apoptosis o la progresión
del ciclo celular. La mutación Mi-E318K dificulta la SUMOylation de MITF y aumenta la transcripción de algunos oncogenes».
Algunos beneficiosLa investigadora
ha comentado que si se pudiera desarrollar una molécula que bloqueara
de forma específica la mutación activadora podría resultar efectiva en
los tumores portadores de dicha mutación.
En cuanto a las aplicaciones terapéuticas, hay que tener en cuenta que MITF
se encuentra sobreexpresado en todos los melanomas estudiados en el
trabajo, tanto en portadores como en no portadores de mutación. La
inhibición o bloqueo de dicha vía podría tener implicaciones
terapéuticas. Por el contrario, en el caso de cáncer renal sólo los
portadores de la mutación expresan MITF, por lo que quizá solamente los mutados podrían beneficiarse de una eventual terapéutica anti-MITF.
Los portadores de la mutación en MITF Mi-E318K
parecen presentar cinco veces más riesgo de desarrollar cáncer renal,
melanoma o ambos. La asociación de los dos tumores en un individuo es
muy infrecuente y los portadores de dicha mutación tienen catorce veces
más riesgo de poder asociar ambos tumores.
La mutación se ha identificado también en todos los
afectados de algunas familias con melanoma de tipo hereditario y se ha
asociado asimismo con un mayor riesgo de melanoma múltiple.
Probablemente otros factores de riesgo ambientales, como pueden ser la
radiación ultravioleta y el tabaco, o genéticos, como los polimorfismos
de cabello rojo en el gen MC1R, podrían modular el riesgo y favorecer el
desarrollo de uno u otro tumor.
(Nature DOI: 10.1038/nature10539).
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